P53的作用:被RT稳定和激活,然后作为转录因子调控多种基因的转录,如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A/p21)、纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)、早幼粒细胞白血病蛋白(PML)等。其功能是永久阻止细胞周期,从而促进衰老。衰老是大多数受辐射正常细胞的末端,也是癌症发展的屏障。p53在癌细胞中经常发生突变,其他衰老检查点,如p16与视网膜母细胞瘤(RB)通过IR消除癌细胞这一通路有关。
有研究表明,IR对p53的激活作用越强、时间越长,细胞越容易发生凋亡而不是衰老。
途径:p53激活会上调凋亡调节因子(PUMA)、BCL2相关X蛋白(BAX)和NOXA等基因的表达,导致线粒体外膜通透性(MOMP)不可逆损伤,释放细胞色素C并激活细胞凋亡蛋白酶9/3/7通路,从而诱导内在凋亡;或者,p53诱导死亡受体FAS(CD95)、死亡受体5(DR5)和FAS配体,最终激活细胞凋亡蛋白酶8及其下游效应物,触发外部细胞凋亡。lATM、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、去乙酰化酶1(SIRT-1)和线粒体ROS等多种因素参与IR诱导自噬,而自噬在IR介导的细胞效应中可发挥促生存或促细胞死亡功能,这取决于不同的环境。因此,自噬在放射增敏中的确切作用仍有争议。
坏死是一种细胞凋亡蛋白酶依赖的RCD,由磷酸化依赖的混合谱系激酶样伪激酶(MLKL)激活触发,该激活由受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1/3(RIPK1/3)复合物介导。
最近的研究表明,IR可以诱导某些癌细胞的坏死,虽然坏死似乎不是IR反应的主要RCD。坏死更常与放疗的副作用相关。尽管有丝分裂突变(一种异常有丝分裂诱导细
胞死亡的机制)是RT的一种常见的细胞效应,但并不严格认为是RCD。有丝分裂牵涉中的细胞几乎无法复制,绝大多数细胞最终死亡,只有一小部分恢复增殖
二、铁死亡的途径和诱导因子
铁依赖性脂质过氧化物的积累是铁死亡的基石。在正常情况下,铁死亡防御系统可以解毒脂质过氧化物,并将其维持在无毒水平。当铁死亡执行系统凌驾于铁死亡防御系统之上时(例如当铁死亡防御系统出现严重缺陷时),脂质过氧化物在细胞膜内迅速积累到有毒水平,触发铁死亡。
、依赖GPX4系统
溶质载体家族7成员11-谷胱甘肽-GPX4(SLC7A11-GSH-GPX4)信号轴被认为是主要的铁蛋白防御系统;铁死亡最初是基于对这个信号轴的研究发现的
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